Дослідники зі США та Італії виявили понад дві тисячі утворених людським тілом речовин з раніше невідомою антимікробною активністю. Із синтезованих та перевірених у лабораторії 55 більш ніж половина виявилися ефективними проти поширених збудників бактеріальних інфекцій у людини. При цьому бактеріям виявилося набагато важче розвинути стійкість до цих речовин, у порівнянні з антибіотиками. Автори сподіваються, що людські антимікробні пептиди можуть допомогти у створенні нових ефективних антибіотиків. Результатами своїх дослідів вони поділилися в журналі Nature Biomedical Engineering.
Camilo Jimenez / Unsplash
Чому нам так потрібні нові антибіотики?
Антибіотики мають надважливе значення в сучасній медицині, даючи змогу лікувати бактеріальні інфекції, які раніше часто закінчувалися смертю. Поки що вони рятівні, але оскільки мікроорганізми швидко пристосовуються до свого середовища та передають пристосування іншим, уже невдовзі антибіотики стануть малоефективними через поширення стійких до них бактерій. Наявні зараз препарати використовуються вже кілька десятків років, тож чимало збудників хвороб уже розвинули резистентність до багатьох із них, наприклад, метицилінрезистентний золотистий стафілокок (methicillin-resistant Staphylococcus aureus). Щороку близько 700 тисяч людей гине від спричинених резистентними бактеріями хвороб, а якщо не знайти нові дієві антибіотики, число жертв може сягнути 10 мільйонів до 2050 року. У пошуках препаратів та рішень науковці вивчають різноманітні джерела. Так вони знаходили потенціал в отруті оси, ліках проти артриту, вірусах бактерій та генномодифікованих дріжджах. У новій роботі вчені з Пенсильванського університету та Неапольського університету імені Фрідріха II вирішили пошукати в іншому місці — у людському тілі.
Звідки в людському тілі взятися новим антибіотикам?
Вчені зосередилися на виявленні нових антимікробних пептидів — це невеликі молекули (до 50 амінокислотних залишків у довжину), що є частиною вродженої імунної системи всіх організмів і можуть знешкоджувати широкий спектр грибів, бактерій та інших збудників хвороб. Людський організм теж виробляє такі сполуки, тому науковці й взялися дослідити ті з них, які ще не відомі своєю антимікробною ефективністю. Для цього вони просканували протеом людини, тобто сукупність усіх білків, що наші тіла здатні утворювати. Щоб відшукати необхідні речовини, аналіз здійснили комп'ютерною програмою, завданням якої було виявляти сполуки із основними характеристиками антимікробних пептидів, зокрема: розміром від 8 до 50 амінокислотних залишків, наявністю гідрофобних та гідрофільних ділянок, позитивним зарядом. Із сотень мільйонів потенційних пептидів для наступного аналізу відібрали 43 тисячі кандидатів, які відповідали усім вимогам.
Скільки бажаних антимікробних пептидів знайшли вчені?
Дослідження виявило 2 603 пептиди з антимікробною дією, які не походять від залучених в імунній відповіді білків. Надалі вчені синтезували 55 із них в лабораторії, щоб описати та перевірити правдивість прогнозованої алгоритмом ефективності щодо бактерій. Випробування пептидів провели на восьми клінічно значущих патогенах: трьох штамах кишкової палички (Escherichia coli), двох штамах синьогнійної палички (Pseudomonas aeruginosa), клебсієлі пневмонії (Klebsiella pneumoniae), золотистому стафілококу (Staphylococcus aureus) та ацинетобактерії Бауманів (Acinetobacter baumannii).
63,6 відсотка випробуваних пептидів дійсно проявили антимікробну активність стосовно щонайменше одного із бактеріальних патогенів. Їхня дія основана на порушенні цілісності бактеріальних мембран. Але як показали наступні досліди, ці сполуки можуть вбивати не тільки небезпечних збудників, а й коменсальних бактерій, що живуть у кишківнику та на шкірі — щонайменше 80 відсотків із протестованих 55 пептидів проявили дію проти хоча би проти одного збудника або коменсальної бактерії шкіри чи кишківника. Ймовірно, ці речовини відіграють роль модулювання мікробіоти, припускають автори.
Цікаво, що при застосуванні комбінації із пептидів, що походять із одного білка, антимікробна ефективність збільшувалася до ста разів. Речовини показали себе також як препарати, до яких патогенам важко розвинути резистентність. A. baumannii за 26 днів втратила чутливість до антибіотика поліміксину В настільки, що ефективна доза препарату стала у 256 разів більшою за початкову, але за той же час не розвинулося стійкості до пептидів.
Ефективність пептидів як нових антибіотиків підтвердилася не лише в пробірках, а й у попередніх дослідах на тваринах. Мишей заразили шкірною інфекцією, спричиненою P. aeruginosa або A. baumannii, а потім застосували одноразово місцево найдієвіші пептиди або їхню комбінацію. По одному пептиди змогли зменшити бактеріальне навантаження на три порядки, тоді як у комбінації — до п'яти-шести порядків, у порівнянні з нелікованими контрольними тваринами. При цьому жодних негативних побічних ефектів не було виявлено. Подібні результати, під час яких пептиди навіть демонстрували вищу за деякі антибіотики ефективність, отримали й при випробуванні потенційних препаратів на мишах з інфекцією стегна.
Науковці вважають свої результати свідченням того, що пептиди людського тіла варті подальшого вивчення для розроблення нових дієвих антибіотиків.