Результати доклінічних досліджень японських вчених довели прямий зв’язок між опіоїдними рецепторами кишечника та розвитком запалення. У мишей системне введення дельта-опіоїдних речовин вплинуло на периферичні імунні клітини й полегшило перебіг коліту, не уражаючи центральну нервову систему. Важливо, що випробувані препарати на основі дельта-опіоїдів не мали побічних ефектів на мозок мишей. Вчені вважають, що таке відкриття є стимулом для подальшого тестування і розробки опіоїдних імуномодулювальних препаратів для запобігання виникнення запальних процесів у кишечнику, про що написано у журналі Frontiers in Immunology.
Bryan L. Roth
Що таке опіоїди і на що ці речовини впливають?
Опіоїди, або опіати — це група речовин, до якої входять алкалоїди опійного маку. Крім того, сюди належать похідні алкалоїдів та їхні синтетичні аналоги, а також речовини, що синтезуються в організмі людини. Опіоїди мають вплив на центральну нервову систему (ЦНС), зв’язуючись зі специфічними опіоїдними рецепторами головного і спинного мозку. Вони впливають на центри больової чутливості у таламусі, які проводять больові імпульси до кори головного мозку. Опіоїди пригнічують вивільнення нейромедіаторів при передачі нервового імпульсу, що і полегшує больові відчуття. Тому їх використовують з метою знеболення при важких травмах, пораненнях, оперативному втручанні, вираженому больовому синдромі. Одним із найвідоміших опіоїдів є морфін, який використовували з метою знеболення ще задовго до того, як були відкриті чутливі до нього рецептори.
Опіоїдні рецептори знаходяться на зовнішній мембрані клітин і чутливі до опіоїдів, що потрапили в організм. Вони широко розповсюджені в ЦНС, а також у шлунково-кишковому тракті та інших органах. Ці рецептори відіграють важливу роль у регуляції почуттів та емоцій, а основна їхня функція — регулювання больових відчуттів в організмі. Сьогодні науці відомо чотири основні групи опіоїдних рецепторів, з яких дельта-рецептори найбільш рідкісні. Розробці препаратів, які орієнтовані на дельта-опіоїдні рецептори, останнім часом приділяють багато уваги. Такі ліки ефективно діють як знеболювальні засоби без звичних побічних ефектів, як-от пригнічення дихання або поява залежності, що властиві більшості опіоїдних препаратів.
Проте у клінічній практиці були випадки, коли внаслідок лікування опіоїдами знижувалась стійкість організму людини до різного роду інфекцій і з'являлася тенденція до прогресування раку. Також відомо, що морфін та ендогенні опіоїди зумовлюють реакцію імунних клітин in vitro. Хоча ці спостереження вказують на те, що опіоїдні рецептори беруть участь в імунній відповіді, деталі їхньої ролі в імунній регуляції невідомі.
Тому важливими видаються дослідження впливу опіоїдів на периферичні імунні клітини. Вчені з Університету науки Токіо та Університету Цукуба намагались дослідити, як дельта-опіоїд KNT-127 впливає на патологію коліту — запалення слизової оболонки товстої кишки.
Як досліджували опіоїдні рецептори?
За загальноприйнятою методикою, у здорових мишей індукували коліт введенням декстрану сульфату натрію, що призвело до пошкодження епітелію і появи стійкого запального процесу у товстій кишці.
Науковці досліджували вплив опіоїдів на імунну систему, використовуючи речовини, на які зреагують дельта-опіоїдні рецептори. Вони зосередилися на раніше розробленому препараті KNT-127, який вибірково стимулював лише дельта-опіоїдні рецептори.
Науковці хотіли визначити, чи здійснить опіоїдний препарат місцеву дію, безпосередньо активуючи дельта-опіоїдні рецептори в кишечнику, чи активує рецептори у ЦНС. Тому вони перевірили, як зміниться стан мишей, якщо KNT-127 вводити безпосередньо в мозок або системно. Додатково вчені порівняли ефекти внутрішньочеревного введення KNT-127 і опіоїду YNT-2715. Останній теж активує дельта-опіоїдні рецептори, але майже не здатний проникати через гематоенцефалічний бар’єр до мозку, значить зв'яжеться лише з місцевими рецепторами кишківника. Стан імунної системи мишей визначали дослідженням сироватки крові та периферичних лімфовузлів.
Що вдалось дослідити і яка від того користь?
Системне введення дельта-опіоїду KNT-127 або ін’єкція його аналогу YNT-2715 значно полегшили патологію коліту. У мишей, які отримували KNT-127, вміст запального цитокіну IL-6 у сироватці крові та кількість макрофагів у мезентеріальних лімфатичних вузлах були зменшені на стадії прогресування. Вміст регуляторних Т-лімфоцитів у мезентеріальних лімфатичних вузлах був збільшений на етапі відновлення, що говорить про запуск протизапальних реакцій в організмі, який бореться з інфекцією. Водночас при введенні KNT-127 безпосередньо у мозок покращення стану тварин не спостерігалося, а препарат не проникав за межі ЦНС. Це означає, що до зменшення проявів запалення кишківника призводить взаємодія опіоїдів лише з рецепторами кишечника, але не ЦНС.
Експерименти in vitro показали, що дельта-опіоїд KNT-127 пригнічує вивільнення запальних цитокінів IL-6 та TNF-α з макрофагів та прискорює розвиток регуляторних Т-клітин. Тобто опіоїдний препарат стимулює імунну відповідь організму.
Таким чином, науковці підтвердили протизапальну активність дельта-опіоїдних ліків — вони діють безпосередньо на імунні клітини у кишечнику, полегшують перебіг коліту і можуть бути кандидатами для створення імуномодулювальних препаратів. Оскільки обидва препарати подіяли місцево на опіоїдні рецептори у кишечнику, а рецептори у ЦНС не мали впливу на розвиток подій, то з їхньою допомогою можна уникнути небажаних побічних впливів на мозок після застосування опіоїдів.
Вчені вважають, що потрібно ще багато роботи, перш ніж ці відкриття можна буде застосувати для лікування людей. Однак дослідження уже показало перші чіткі докази того, що опіоїдні рецептори кишечника безпосередньо пов'язані із розвитком запальних процесів.
Альтернативні способи лікування коліту без використання препаратів, що впливають на мозок, передбачають використання мікроорганізмів — модифікованих дріжджів або метод фекальної трансплантації.