Американські науковці встановили причинно-наслідкові залежності між метаболітами мікробіоти кишечника і фенотиповими проявами захворювань за допомогою «ланцюга доказів» або «лійки» – алгоритму із п'яти дій. Було визначено, що продукти метаболізму мікроорганізмів кишечника можуть викликати порушення обміну речовин у людини, виникнення гіпертонії, інфекційних процесів і неврологічних станів. Вчені дослідили потенціал використання фекальних трансплантатів для терапії деяких захворювань людини і пояснили обмеження використання цих методик, що було опубліковано у Nature Chemical Biology.
Unsplash
До чого призводять порушення нормальної мікробіоти тіла людини?
Нормальну мікробіоту тіла формують мікроорганізми, які заселяють організм здорової людини. Мікробіота відіграє важливу роль у забезпеченні численних процесів обміну речовин – метаболізму. За умов зниження місцевого або загального імунітету, пошкодження шкірних покривів або слизових оболонок, розвитку захворювання, неправильного використання антибіотиків, стресового стану тощо склад мікробіоти тіла людини змінюється, що може спричинити запальні процеси. Такі порушення призводять до дисбактеріозу і, як результат – до різного роду ускладнень і захворювань.
Методика фекальної трансплантації передбачає перенесення кишкової мікробіоти із фекалій здорової людини-донора до хворої. Поступово з’являються все нові докази того, що функціонування мікробіоти кишечника пов’язане із розвитком різних захворювань, включаючи розлади сну, серцево-судинні захворювання, порушення роботи опорно-рухового апарату тощо. Тому дослідження захворювань, спричинених дисбалансом складу мікробіоти кишечника, та причинно-наслідкових залежностей за новою схемою «лійки» сприятимуть подальшому визначенню впливу мікроорганізмів і їхніх метаболітів на організм людини – вважають науковці Гарвардської медичної школи.
У чому полягає підхід за схемою лійки?
Дослідники вдосконалили методику дослідження мікробіоти тіла людини, перейшовши від вивчення взаємозв’язків між мікроорганізмами і захворюваннями людини до встановлення безпосередніх причинно-наслідкових залежностей між мікробними метаболітами і спричиненим ними фенотиповим проявом у тілі людини. За словами науковців, докази, що пов’язують мікробіоту і специфічні захворювання людини, можуть бути отримані, якщо діяти за принципом 5-ступеневої «лійки»:
1 етап – встановлення асоціації між мікроорганізмом і фенотиповим проявом захворювання;
2 етап – у людей, які приймали антибіотики, а також «стерильних» мишей встановлюють зміну фенотипу у порівнянні з контрольною групою, яка не приймала антибіотики;
3 етап – фекальна трансплантація, яка змінює склад мікробіоти реципієнта;
4 етап – нові внесені види мікроорганізмів змінюють фенотип людини (перебіг фізіологічних процесів тощо);
5 етап – метаболіти нових мікроорганізмів змінюють фенотип.
Етапи визначення причинно-наслідкових залежностей за дослідження мікробіоти тіла людини. Chaudhari, S.N. et. al / Nature Chemical Biology
Як вчені продемонстрували доцільність свого підходу?
Для наочного прикладу використання «лійкової» моделі досліджень вчені використали коменсальні бактерії Clostridium difficile, які спричиняють інфекцію псевдомембранозний коліт. Спочатку вони визначили склад мікробіоти пацієнтів і провели кореляцію зі станом здоров’я. Пацієнти після застосування антибіотиків мали дисбіоз і були більш схильні до розвитку інфекції.
На другому етапі у пацієнтів, що отримували антибіотики, і у стерильних мишей було встановлено зміну фенотипового прояву хвороби порівняно до контрольної групи, де не застосовували антибіотик. Лікування звичайних мишей антибіотиком кліндаміцином викликало появу C. difficile і розвиток інфекції.
Третім етапом було застосування фекальних трансплантатів. Вони спричинили розвиток фенотипу донора у реципієнта. Фекальні трансплантати здорових людей у пацієнтів з інфекцією C. difficile у стані рецидиву вилікували захворювання у майже 90 відсотках випадків.
На четвертому і п'ятому етапах мікроорганізми продукували відповідні метаболіти, молекули яких і зумовили фенотипічні прояви в умовах in vivo.
За допомогою фекальної трансплантації від людей чи мишей відповідно, що страждають ожирінням, було перенесено асоційовані з хворобою фенотипи до організмів здорових реципієнтів. У стерильних мишей-реципієнтів встановили зниження поглинання глюкози, чутливості до інсуліну і цілісності кишкового бар’єру, а також збільшення печінки, ваги тіла і підвищення артеріального тиску. При перенесенні фекальних трансплантатів від здорових мишей до хворих спостерігали протилежний ефект – покращення стану фізіологічних процесів.
Якою ж була користь використання нової моделі досліджень?
Використовуючи нову схему проведення досліджень на основі фекальної трансплантації було визначено вплив мікробіоти на розлади обміну речовин у мишей та людини. Бактерії кишківника Faecalibacterium prausnitzii, Butyricicoccus pullicaecorum, Roseburia hominis, Roseburia inulinivorans, Aerostipes caccae та Eubacterium hallii продукують ацетат, бутират і пропіонат тощо, які використовуються у терапевтичних цілях, як і синтетичні аналоги бутирату – моно-, ди- і трибутирин. Науковці встановили, як розвиток нормальної мікробіоти кишківника пригнічує розвиток патогенних бактерій C. difficile.
Отже, вчені дійшли до висновків, що шляхом корекції складу мікробіоти кишківника людини можна змінити продукцію мікробних метаболітів та, як наслідок, – інтенсивність метаболізму людини, уникнути розвитку гіпертонії, появи неврологічного стану і запальних процесів.
Перспективним науковці вбачають встановлення впливу мікробіоти на інші захворювання, у тому числі й на формування ракових новоутворень. Проте залишаються ризики інфікування реципієнтів певними видами патогенних мікроорганізмів, отриманими від донора при застосуванні такої терапії, оскільки «нормальна мікробіота здорової людини» ще недостатньо вивчена. Тому подальші дослідження фенотипічних проявів захворювань, спричинених мікроорганізмами, на тваринах можуть розширити можливості застосування такого виду терапії, як фекальна трансплантація.
Попередньо уже було опубліковано, як фекальна трансплантація знизила тягу до спиртного в алкозалежних, а також як склад мікробіоти кишечника пов'язаний із хворобою Альцгеймера.