Американські лікарі вперше успішно трансплантували людині одразу дві нирки генетично модифікованої свині. Їх отримав 57-річний чоловік зі смертю мозку, який пожертвував свої органи на розвиток науки. Щоб органи тварини прижилися, дослідники видалили або замінили на людські аналоги десять ділянок її ДНК, які пов'язані з роботою імунної системи, згортанням крові та ростом клітин. Втручання підтвердило доцільність використання пацієнтів із мертвим мозком у якості моделі для доклінічних досліджень, а також окреслило подальші кроки для вдосконалення техніки ксенотрансплантації (пересадження тканин або органів між організмами різних видів). Результати операції описані в журналі American Journal of Transplantation.
University of Alabama at Birmingham
Яка мета пересадки свинячої нирки людині зі смертю мозку?
Нещодавно ми писали про те, як група американських лікарів провела першу успішну операцію, під час якої нирку свині під'єднали жінці зі смертю мозку. Тоді нирку пацієнтки замінили на свинячу, під'єднавши орган до кровоносної системи жінки, але залишивши його зовні тіла на три дні задля спостереження.
А зараз дослідники з Університету Алабами в Бірмінгемі здійснили пересадку людині одразу двох свинячих нирок заради просування ксенотрансплантації в клінічну сферу надійним, стійким та етичним способом. На думку цих вчених, перевірку трансплантації органів від свині до людини доцільно і безпечно здійснювати спочатку саме на людях зі смертю мозку. Хоча патофізіологія смерті мозку потенційно може створити несприятливе середовище для трансплантації та обмежити оцінку функції нирок, така модель дозволяє попередньо оцінити численні ризики, включаючи гостре відторгнення органу, що загрожувало б життю пацієнта.
Такі пересадки можливі лише серед померлих у віці від 18 років, які підписували згоду на донорство, у яких констатовано смерть мозку, і чиї найближчі родичі санкціонували дослідження. Основна мета цього експерименту полягала в тому, щоб розглянути головні питання безпеки в межах моделі померлого, яка б послужила основою для розробки клінічного випробування, перш ніж переходити до операцій на живих людях.
Як готували генномодифіковані нирки і як відбувалася трансплантація?
Процес перевірки можливості пересадки нирки свині людині включав передтрансплантаційну підготовчу фазу, що тривала 19 годин, фазу самої трансплантації, на яку пішло 4 години, і післятрансплантаційну, під час якої, протягом 74 годин відстежували роботу пересадженого органа.
Ниркові ксенотрансплантати були отримані з генетично модифікованих тварин, вирощених задля ксенотрансплантації компанією Revivicor. Свиней тримали у приміщенні, вільному від патогенних мікроорганізмів. Кожні три місяці майбутніх донорів перевіряли на наявність цілого списку вірусів, включаючи ендогенний ретровірус свиней. Всього їм провели десять генетичних модифікацій, зокрема цільове введення двох генів інгібіторів комплементу людини та двох імуномодулюючих генів, щоб адаптувати нирки до імунної системи людини, а також гени двох людських антикоагулянтів, аби запобігти утворенню тромбів. Крім того, провели вилучення генів вуглеводних антигенів свиней, які можуть спричиняти імунну реакцію, та гена рецептора гормону росту свині, щоб орган не збільшувався після пересадки. Важливо, що ці трансгенні свині не експресують антигенів еритроцитів і тому є універсальними донорами щодо групи крові. Але перед проведенням операції оцінювали гістосумісність між свинею-донором і людиною-реципієнтом.
Органи отримав 57-річний чоловік, якому за п'ять днів до операції констатували смерть мозку. У чоловіка було гостре ураження нирок легкого та середнього ступеня тяжкості. Пересадка проходила за допомогою звичайної техніки алотрансплантації, тобто так само, як це відбувається при трансплантації від людини людині. На відміну від попередньої групи вчених, які лише під’єднали органи до кровоносної системи реципієнтки, залишивши їх зовні, на цей раз трансплантація була повноцінною. Після успішної операції були створені умови для підтримки роботи трансплантантів в умовах смерті мозку і призначені імуносупресори. За реципієнтом вели нагляд, проводили моніторинг та лабораторні дослідження.
Чого вдалося досягти і з якими недоліками стикнулися автори роботи?
Проведена операція, на думку дослідників, мала допомогти з'ясувати, чи достатньо такого набору генетичних модифікацій свиней, щоб уникнути надгострого відторгнення у людей, а також, за яких умов безпечно виконувати ксенотрансплантацію.
Гіпергострого відторгнення у реципієнта не спостерігалося. Це надає важливе свідчення того, що відключення генів ферментів, які синтезують вуглеводні антигени, дійсно достатньо для запобігання відторгнення. Низка цілей безпеки була зосереджена на наслідках зв'язку кровообігу людини з ниркою свині. Кров'яний тиск свині значно нижчий, ніж у людини, і автори роботи перевіряли чи зможе свиняча нирка витримати значне підвищення артеріального тиску людини, але цілісність судин ксенотрансплантата була збережена. Також була забезпечена гемодинамічна стабільність, що вказує на те, що вимивання медіаторів запалення з ксенотрансплантату не провокує серцево-судинного колапсу. Щодо зразків крові, їх перевіряли щодня на наявність ендогенних ретровірусів свиней, і вони залишалися негативними.
Та недоліків у роботі теж було немало. Обидва органи виробляли сечу, хоча і в різних об'ємах. Жодна з нирок не фільтрувала відходи з крові, як це роблять повністю функціональні органи. Було виявлено, що рівень креатиніну, який є важливим показником функції нирок, з часом не знижувався, і нирки не виділяли значної кількості продукту з сечею. Невідомо, чи було це викликано можливим мікросудинним ураженням нирок, або ж пов'язано з фізіологічними змінами, спричиненими смертю мозку. Через три дні після пересадки дослідження довелося зупинити через розвиток прогресуючої полісистемної недостатності органів.
Результати дослідження значно доповнюють попередні знання, і свідчать про те, що багато бар'єрів для ксенотрансплантації подолано, визначивши численні області, де потрібні додаткові знання та досліди, перш ніж така трансплантація буде проведена живій людині.
Нещодавно була проведена ще одна операція під час якої орган генетично модифікованої свині від Revivicor пересадили людині. Американські лікарі здійснили трансплантацію серця тварини чоловікові із важким ураженням серця, який не мав змоги отримати людський донорський орган. За словами медиків, наразі пацієнт почувається добре.