Медицина
Медицина

Репрограмування клітин допомогло відновити серце мишей після інфаркту

Вченим з Німеччини та Бельгії вдалося повернути кардіоміоцити мишей до стадії поділу, що дозволяє відновити уражену серцеву тканину. В основі методу лежить часткове репрограмування клітин серця, завдяки чому вони набувають окремих властивостей стовбурових клітин, зберігаючи при цьому свою функцію. Результати дослідження опубліковано в журналі Science.

Серцева м'язова тканина. Berkshire Community College Bioscience Image Library / Wikimedia Commons

Серцева м'язова тканина. Berkshire Community College Bioscience Image Library / Wikimedia Commons

Навіщо клітини серця перепрограмовувати?

Клітини серця, кардіоміоцити, дорослих ссавців мають низьку здатність до регенерації, тобто майже не здатні ділитися. При ураженнях серця (наприклад, інфаркті) на місці відмерлих кардіоміоцитів формується рубцева тканина. Повернути зрілі диференційовані клітини до стадії поділу можна викликавши експресію деяких генів. Але спроби змусити кардіоміоцити ділитися активніше зазвичай призводять до втрати специфічних властивостей цих клітин. Такі перепрограмовані клітини схильні до неконтрольованого росту та утворення пухлин. Тому дослідники з Німеччини та Бельгії на чолі зі співробітниками Інституту дослідження серця й легень Макса Планка шукали спосіб часткового репрограмування кардіоміоцитів, який би змусив клітини ділитися, але при цьому зберіг їх функцію.

Як перепрограмували клітини?

Індукована експресія чотирьох факторів транскрипції (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc), відомих як OSKM, здатна повернути клітини до стану схожого на ембріональний, коли вони ще не мали диференціації та активно ділилися.

Базуючись на цьому, вчені створили лінію мишей, в яких селективну експресію OSKM в кардіоміоцитах можна викликати введенням антибіотика доксицикліну. Такі миші на шостий день отримання препарату виглядали здоровими, а показники ефективності роботи серця (фракція викиду лівого шлуночка та ударний об'єм) були в нормі. Однак після цього вже стали помітні ранні ознаки втрати диференціації кардіоміоцитів. Продовження стимуляції експресії OSKM факторів до 12 днів призвело до погіршення серцевих показників, зменшення розмірів кардіоміоцитів та збільшення їхньої кількості.

При скасуванні доксицикліну на сьомий день серце повертається до вихідного стану. Проте скасування препарату на тринадцятий день не допомогло, миші хворіли та згодом помирали. Вчені дійшли висновку, що кардіоміоцити дорослих особин під нетривалим впливом OSKM факторів трансформуються у клітини, що здатні до мітозу, але при цьому їхня функція не обнуляється до недиференційованих стовбурових клітин.

На зображенні А наведено: ліворуч - схема введення доксицикліну, праворуч - серія поперечних зрізів міокарду, синім кольором пофарбовано рубцеву тканину, а рожевим здоровий міокард. CTRL - контроль, PT - попереднє введення доксицикліну; AT - доксициклін на перший день; TT - доксициклін на шостий день. На зображені В показано відсоток ураження лівого шлуночка.Chen et al. / Science

На зображенні А наведено: ліворуч - схема введення доксицикліну, праворуч - серія поперечних зрізів міокарду, синім кольором пофарбовано рубцеву тканину, а рожевим здоровий міокард. CTRL - контроль, PT - попереднє введення доксицикліну; AT - доксициклін на перший день; TT - доксициклін на шостий день. На зображені В показано відсоток ураження лівого шлуночка.Chen et al. / Science

Чи може індукована експресія OSKM відновити серцеву тканину?

У піддослідних мишей викликали інфаркт міокарда шляхом лігування лівої передньої низхідної артерії та випробували три режими лікування шестиденним курсом доксицикліну: введення впродовж шести днів до інфаркту, з першого дня після інфаркту або через шість днів після інфаркту.

Усі три методи призвели до зменшення розміру рубця, у порівнянні з контрольним дослідом, під час якого тваринам взагалі не давали доксициклін. Отже, нетривала експресія OSKM факторів у кардіоміоцитах дорослих особин позитивно впливає на відновлення міокарду шляхом проліферації наявних в органі кардіоміоцитів. За результатами магнітно-резонансного дослідження, через два місяці після інфаркту серцева функція покращилася (у порівнянні з контролем) в тих мишей, які отримували доксициклін до інфаркту. Важливо, що у всіх трьох експериментах не спостерігалося утворення пухлин серця.