Американські вчені описали нову форму аміотрофічного бічного склерозу, який проявляється у дитячому віці, на відміну від типового першого прояву у літньому віці. Хворобу пов'язали із мутацією в гені SPLTC1, через яку в пацієнтів виробляється надмірна кількість ліпідів, які відіграють важливу роль у функціонуванні нервової тканини. Попередні досліди на культурі клітин показали, що приглушення активності мутованого гену дає змогу відновити рівень ліпідів, тому робота може сприяти розробленню ліків проти цього типу аміотрофічного бічного склерозу. Результати оприлюднені в журналі Nature Medicine.
Культура клітин пацієнтів із дитячою формою аміотрофічного бічного склерозу. Mohassel et al. / Nature Medicine, 2021
Що це за хвороба?
Аміотрофічний бічний склероз — це рідкісне захворювання нервової системи, яке наразі немає можливості вилікувати, як і пояснити його причини. Воно характеризується дегенерацією та загибеллю великої кількості нейронів, які регулюють рухи м'язів. Пацієнти із діагнозом аміотрофічного бічного склерозу страждають спочатку від м'язової слабкості або судом, через які їм стає важко виконувати звичні дії, наприклад, застібати ґудзики чи писати. Але цій хворобі властивий прогресуючи перебіг, що означає погіршення симптомів із часом. Згодом пацієнти втрачають можливість ходити, стояти й рухати кінцівками. Часто також з'являються проблеми із мовленням, ковтанням і навіть диханням. Переважно цей склероз вражає людей у віці 55-75 років, але в деяких випадках його симптоми можуть проявитися у молодих людей та дітей. Вчені з Національного інституту здоров'я США спробували розібратися, у чому причина раннього прояву бічного аміотрофічного склерозу.
Як вивчали недугу?
Дослідники вивчали бічний аміотрофічний склероз на десятьох пацієнтах, у яких симптоми хвороби проявилися дуже рано, у віці близько чотирьох років. Але захворювання у них протікало дещо інакше, ніж коли воно дає про себе знати в літньому віці. Прогресування симптомів в учасників дослідження відбувалося повільніше, ніж зазвичай.
Тоді науковці спробували знайти відповіді у ДНК пацієнтів. За допомогою сучасних методів секвенування, вони прочитали екзом учасників — частину ДНК, яка безпосередньо містить інструкції до вироблення білків.
Що показав аналіз?
Науковці помітили, що у пацієнтів наявні подібні зміни в одній і тій же частині гену SPLTC1. Четверо учасників дослідження, як з'ясувалося, отримали цей генетичний варіант від батьків, а решта шість випадків пояснюються мутаціями de novo, тобто такими, що виникають спонтанно невдовзі після зачаття, а не передалися від батьків.
Подальші досліди показали, що мутація призводить до надмірного вироблення в організмі хворих речовин сфінголіпідів через активацію ферментів SPT. Ці ліпіди особливо поширені в мембранах нейронів, що може пояснити симптоми хвороби. У нормі, коли рівень сфінголіпідів надмірно зростає, у клітині вмикаються механізми гальмування їх вироблення за допомогою білків ORMDL. Але ця мутація перешкоджає ORMDL пригнітити активність фермента SPT.
На основі цих результатів автори припустили, що потенційною терапією може стати відновлення правильної роботи цього гальмівного механізму. Тож вони створили коротку молекулу інтерферуючої РНК, яка здатна приглушити мутований ген SPLTC1. Досліди на клітинах пацієнтів показали, що молекула справді дає змогу знизити активність гену, а відповідно й рівні сфінголіпідів. Науковці сподіваються, що їхня робота ляже в основу розроблення ефективного лікування бічного аміотрофічного склерозу для пацієнтів із мутацією, як в учасників дослідів. Але вони також працюють над пошуками інших способів повернути нормальну активність SPT.