Нестача єдиного білка спричинила в мишей ожиріння

Дослідження японських вчених вказало на потенційний молекулярний механізм, відповідальний за ожиріння та метаболічні розлади. У дослідах на мишах вчені з'ясували, що нестача білка XRN1 у передньому мозку призводить до порушення вироблення речовин, які регулюють апетит та метаболізм. Зрештою це призводить до переїдання, ожиріння та метаболічних розладів, йдеться у статті журналу iScience.

Georgejason / iStock

Georgejason / iStock

Чому вивчення молекулярних механізмів розвитку ожиріння важливі?

Ожиріння не є естетичною проблемою, це патологічний стан, що супроводжується високим ризиком важких захворювань з боку різних систем органів, серед яких остеоартрит, діабет другого типу, серцево-судинні хвороби та рак. Зважаючи на зростання частки популяції з цією недугою, яке іноді прирівнюють до масштабів пандемії, вивчення механізмів її розвитку та способів ефективного лікування є важливим завданням сучасної медицини.

Хоча чинники, що призводять до ожиріння усе ще достеменно не вивчені, відомо, що до нього призводить порушення балансу між кількістю спожитої та витраченої енергії. Метаболізм контролюється складною взаємодією між центральною нервовою системою та периферичними тканинами, як-от жировою тканиною, печінкою, підшлунковою залозою та скелетними м'язами. Гіпоталамус у цьому процесі відіграє одну з основних ролей. Зокрема, у нормі він реагує на виділений жировою тканиною гормон лептин, стримуючи апетит відповідно до витрат енергії. Утім, у деяких людей із ожирінням виявляється, що гіпоталамус не реагує як слід на лептин, який виділяється у великій кількості надмірною жировою тканиною. Відповідно, у них порушений контроль над апетитом, що призводить до переїдання та набору ваги. Чому в цих людей контроль апетиту гірший, не зрозуміло, але наукова праця вчених із Окінавського інституту науки й технологій проливає трохи більше світла.

Яке дослідження провели вчені?

Науковці досліджували механізм підтримання стабільності та деградації мРНК в клітинах, при погіршенні якого порушується нормальна експресія генів і можуть виникати різні захворювання, зокрема рак, нейродегенеративні хвороби, діабет та ожиріння. Вчені зосередилися на вивченні білка XRN1, який бере участь у деградації мРНК, хоча його функція, зокрема в мозку, не до кінця з'ясована.

Тож науковці виростили генномодифікованих мишей, у яких окремі нервові клітини переднього мозку, до якого входить і гіпоталамус, не здатні виробляти білок XRN1. Вчені помітили, що у віці шести тижнів миші почали активно набирати вагу через надмірний апетит, і до 12 тижнів набули ожиріння. Аналіз крові показав, що у цих тварин підвищений рівень гормону лептину, але очевидно, що він не допомагав їм стримувати голод. Крім цього, ще у віці п'яти тижнів піддослідні мали інсулінорезистентність, за якої організм не здатен ефективно знижувати рівень глюкози в крові. Автори припустили, що це є наслідком нестачі реакції гіпоталамуса на лептин, через який тварини переїдають і весь час підтримують високий рівень глюкози.

Чому в мишей з нестачею XRN1 з'явилося переїдання?

Вчені порівняли показники споживання й витрати енергії у модифікованих мишей з ожирінням та контрольних здорових мишей. У шеститижневих мишей обох груп енерговитрати були подібними. Однак тварини без XRN1 використовували як головне джерело енергії вуглеводи, натомість для контрольних мишей це було справедливо лише в нічні, більш активні години, тоді як удень вони брали енергію з жирових відкладень. Це наводить на думку, що нестача XRN1 порушує метаболізм і перешкоджає використанню жиру як джерела енергії.

Аналіз експресії генів у мозку мишей показав, що через нестачу XRN1 у клітинах гіпоталамуса почали активно експресуватися та накопичуватися молекули мРНК, що беруть участь у регуляції апетиту та метаболізму. Зокрема ті, що кодують стимулятор апетиту — білок AGRP. У нормі лептин пригнічує активність клітин, що виробляють AGRP, але ймовірно, нестача XRN1 призводить до надмірної активності нейронів AGRP, яку лептин вже не здатний пригальмувати. Який конкретно механізм стоїть за цим процесом поки що залишається незрозумілим, зважаючи на те, що блокування експресії XRN1 проводили в одних нейронах, а посилене вироблення AGRP спостерігали в інших. Але наступні дослідження допоможуть краще зрозуміти відкрите явище, і можливо, посприяють розробленню нових терапевтичних підходів до метаболічних порушень та ожиріння в людей.