Медицина
Медицина

Мутація архей подовжила життя евкаріотичним організмам

Британські вчені виявили, що зміна усього однієї амінокислоти у білку з центру кодування рибосом призводить до покращення здоров'я і подовження життя деяких евкаріот. Вони провели філогенетичний аналіз білка RPS23, який відповідає за точність процесів трансляції у рибосомі, і встановили, що в клітинах усіх живих організмів він містить залишки амінокислоти лізину. Однак у невеликої групи мікроорганізмів, гіпертермофільних архей, у процесі еволюції цей лізин замінюється аргініном. Коли вчені замінили лізин на аргінін в евкаріотичних організмів, то з'ясували, що це підвищує точність перебігу в них трансляцій і їхню стійкість до дії високих температур, а також продовжує тривалість життя. Відповідну статтю було опубліковано у Cell Metabolism.

Археї-екстремофіли Sulfolobus / SCIENCE SOURCE

Археї-екстремофіли Sulfolobus / SCIENCE SOURCE

Чому це важливо?

Для нормальної роботи будь-якого організму важливою є підтримка протеостазу клітин, тобто балансу між процесами синтезу й розпаду білка. Тому однією із причин старіння вважають порушення протеостазу, за якого відбувається збій на етапі трансляції – синтезу білка з амінокислот на матриці інформаційної РНК у рибосомах. Збої трансляції ведуть до неправильного упакування білкової молекули, а накопичення таких порушень пошкоджує роботу клітин, що тягне за собою наступні збої у роботі всього організму.

Результати дослідження команди науковців із Великої Британії та США на чолі з ученими Університетського коледжу Лондона дають змогу провести кореляцію між кількістю помилок у процесі синтезу білка та тривалістю життя мікро- й макроорганізму.

Як і в кого досліджували процеси трансляції?

Науковці провели обширний філогенетичний аналіз рибосомного білка RPS23, який відповідає за точність процесів трансляції у рибосомах всіх живих організмів — від архей до евкаріот. Так вони встановили, що наявність залишку лізину у ділянці KQPNSA практично не змінювалась упродовж еволюції. Винятком стали термофільні та гіпертермофільні археї, у яких у цій ділянці білка знайшли іншу амінокислоту – аргінін. Ці мікроорганізми природно адаптовані до проживання в екстремальних умовах – за дії високих температур та кислотності середовища, і, зазвичай залучені у процесах перетворення сульфуровмісних сполук.

Як було попередньо досліджено, така єдина зміна структурного білка RPS23 K60R центру декодування рибосом зменшує кількість похибок трансляції при зчитуванні стоп-кодону під час біосинтезу білків у цих мікроорганізмів. Щоб дослідити зв'язок між такою точковою мутацією і точністю трансляції в евкаріот, науковці застосували метод CRISPR/Cas9 для індукції K60R мутації у гомологічній ділянці KQPNSA білка мушок Drosophila. Вивчення похибок прочитування стоп-кодону показало, що у старих мутантних мошок точність трансляції була вищою, ніж у контрольних не модифікованих комах. Крім того, частота збоїв суттєво підвищувалась за життя у контрольній групі мушок, але не у мутантів RPS23 K60R.

З метою дослідження впливу цієї мутації на перебіг трансляції в еволюційно віддалених організмів вчені індукували мутацію білка RPS23 K60R у дріжджів Schizosaccharomyces pombe і червів Caenorhabditis elegans за допомогою тієї ж генетичної техніки CRISPR/Cas9. І знову було встановлено зменшення кількості помилок у зчитуванні стоп-кодону та підвищення точності перебігу трансляції у мутантів. До того ж організми-мутанти випереджали у розвитку контрольну групу.

Додатково вчені дослідили вплив препаратів, які запобігають передчасному старінню організму, на перебіг процесів трансляції. Вони встановили, що такі ліки як рапаміцин, торін1 чи траметініб також підвищують точність перебігу трансляції, а рапаміцин (імунодепресант, який запобігає активації Т і В клітин) ще й подовжує тривалість життя гіперточних RPS23 мутантних організмів.

Що означають ці результати?

Отже, природна гіперточна мутація білка RPS23 K60R природно наявна у деяких гіпертермофільних архей, у яких процес синтезу та упакування білкових молекул відбувається у фізіологічно несприятливих умовах. У ході проведених досліджень за участі дріжджів, червів і мошок вчені підтвердили, що такі збої у процесах трансляції, подібно до ДНК мутацій, можуть стати важливим адаптаційним чинником за умови перебування як мікро-, так і макроорганізму в умовах стресу. Але підвищену точність трансляції можна досягнути й фармакологічним шляхом, застосовуючи препарати проти передчасного старіння.

Отримані результати спонукають до пошуку інших сполук, які потенційно здатні зменшити збої у механізмах синтезу білка при старінні організму. Проте залишається ще ряд запитань, а саме: яким чином мутація покращує точність роботи самої рибосоми й чому таке обмежене коло організмів, зокрема, мікроорганізмів, мають таку мутацію? У відповідь вчені припускають, що вона природно виникла і збереглась лише у термофільних і гіпертермофільних архей тому, що для всіх інших організмів здатність до швидкого росту і швидкого відтворення були важливішими селективними факторами, ніж така вузькоспецифічна адаптація до умов навколишнього середовища.